❝ ??????????? ? ??????? ???? ???????? ??????: ?? ?????? ? ???????? ❞

Трастузумаб (Герцептин®, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария; Genentech Inc., США) представляет собой гуманизированные (гиперхимерные) моноклональные антитела против белковых трансмембранных рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа HER-2/neu или с-егЬВ2 [МсКеаде, 2002].

У человека HER-2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и обнаруживается у 25-30% больных раком молочной железы [Slamon, 1989], ассоциируется с более агрессивным течением заболевания [Slamon, 1987], рецептороотрицательным фенотипом опухолевых клеток и может служить предсказывающим фактором резистентности к антиэстрогенам [De Laurentiis, 2002], а также химиотерапии с использованием режима СМР(циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил). Эффективность антрациклин-содержащих режимов, по данным ряда авторов, существенно не зависит от уровня экспрессии HER-2/neu [Ravdin, 1998; Thor, 1998].

Высокая частота гиперэкспрессии HER-2/neu на поверхности клеток рака молочной железы и большое прогностическое значение делают этот рецептор важной мишенью противоопухолевой терапии.

Потенциальные механизмы действия трастузумаба весьма разнообразны: препарат влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез, иммунный ответ.

В ходе доклинических исследований было показано, что трастузумаб обладает высоким аффинитетом к рецептору HER-2/neu и, связываясь с ним, предотвращает пролиферацию в культуре клеток рака молочной железы SK-BR-3, гиперэкспрессирующих протеин HER-2/neu рецептора, уменьшая фракцию клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла, и увеличивая процент клеток в фазах Go/Gi [Carter, 1992; Pegram, 1999]. В то же время не было отмечено влияния препарата на пролиферацию клеток здорового легочного эпителия линии WI-38, в которых гиперэкспрессия HER-2/neu не обнаруживалась.

Важным аспектом доклинического этапа изучения антител к HER-2 стала их способность влиять на противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов. Синергичное и аддитивное взаимодействие трастузумаба и различных противоопухолевых препаратов, выявленное в экспериментах in vitro на HER-2/neu положительных клетках рака молочной железы линии SK-BR-3 (табл. 1), стало основанием для клинического изучения подобных комбинаций.

Уровень экспрессии HER-2/neu на поверхности опухолевых клеток имеет определяющее значение при решении вопроса о назначении трастузумаба, поскольку эффективность препарата находится в прямой зависимости от этого показателя и максимальна у больных с гиперэкспрессией (3+). При отсутствии экспрессии HER-2/neu применение трастузумаба нецелесообразно. Для определения уровня экспрессии пригоден как свежий опухолевый материал, так и парафиновые блоки. Стандартным является иммуногистохимический метод. Однако в случае умеренной экспрессии (2+) желательна постановка молекулярно-генетического FISH-теста, позволяющего выявить амплификацию генов. По данным Mass с соавт., частота объективных эффектов у FISH-положительных больных составляет 20%, в то время как у FISH-отрицательных больных этот показатель равен 0% [Mass, 2000]. Таким образом, при умеренно выраженной экспрессии HER-2 (2+) назначение трастузумаба показано только в случае положительного FISH-теста.

Эффективность трастузумаба в монотерапии у ранее леченных больных диссеминированным раком молочной железы, по данным разных авторов, составляет 11,6-15%, а у больных, не получавших ранее терапии по поводу диссеминации процесса - 24-28% (табл. 2).Комментируя наиболее крупное по числу участниц (п=222) исследование Cobleigh с соавт. (1999), хотелось бы обратить внимание читателей на сравнительно большую длительность объективных эффектов (9,1 мес.) и продолжительность жизни (13 мес.), достигнутые в этом исследовании, еще раз подчеркнув, что в нем участвовали многократно леченные больные с резистентными ... читать далее